Genschere CRISPR verbessert CAR-T-Zellen

• AI-generierte Computervisualisierung einer CAR-T-Zelle beim Angriff auf eine Krebszelle. - ©AI_CeMM

CAR-T-Zellen haben die Behandlung

Bestimmte Blutkrebserkrankungen konnten dank Behandlung mit CAR-T-Zellen revolutioniert werden - oft, aber leider nicht immer. Doch nun gibt es Hoffnung. Ein Forschungsteam am CeMM und an der Medizinischen Universität Wien konnte mit Hilfe der Genschere CRISPR eine neue Strategie entwickeln, um CAR-T-Zellen gezielt zu verbessern. Es kam dadurch zu unerwarteter genetischer Veränderungen, welche die CAR-T-Zellen zu deutlich wirksameren Krebstherapeutika machen. Die Ergebnisse der Forscher wurden in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht. Die darin veröffentlichte Studie beschreibt, wie CELLFIE mithilfe der CRISPR-Genschere Tausende genetischer Veränderungen in CAR-T-Zellen parallel testet, um deren Effektivität und Ausdauer zu verbessern. Die vielversprechendsten Kandidaten wurden in präklinischen Modellen validiert.

CAR-T-Zellen sind ein Meilenstein der modernen Krebstherapie, bei dem körpereigene T-Zellen gentechnisch mit einem Chimeric Antigen Receptor (CAR) ausgestattet werden, um Krebszellen zu erkennen und zu bekämpfen. Obwohl dieser Ansatz bereits Leben gerettet hat, verlieren die CAR-T-Zellen bei vielen Patient:innen ihre Wirksamkeit.

Die Rolle des RHOG-Gens

Überraschenderweise zeigte sich, dass das Ausschalten des Gens RHOG, welches normalerweise eine zentrale Rolle im Immunsystem spielt, die Wirksamkeit der CAR-T-Zellen deutlich steigerte.

• In künstlich erzeugten CAR-T-Zellen kann das für die natürliche Immunabwehr essenzielle RHOG-Gen paradoxerweise hinderlich wirken.
• RHOG-Knockout-CAR-T-Zellen vermehrten sich besser, erschöpften sich später und kontrollierten Leukämie effektiver in präklinischen Modellen als konventionelle CAR-T-Zellen.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Gene, die in der natürlichen Immunabwehr vorteilhaft sind, in der zielgerichteten CAR-T-Therapie eine Schwächung der Zellen bewirken können.

Knockout-Kombination heilt Mäuse von Leukämie

Durch das gleichzeitige Ausschalten von RHOG (verbessert die Wirksamkeit) und FAS (verhindert die gegenseitige Zerstörung der Zellen) konnten die genetisch veränderten CAR-T-Zellen: * sich schneller vermehren. * länger aktiv bleiben. * ihre Selbstzerstörung reduzieren.

Diese Doppel-Knockout-CAR-T-Zellen waren in der Lage, Mäuse von einer aggressiven Leukämie zu heilen.

Potenziale der CELLFIE-Plattform

Die CELLFIE-Plattform ist eine vielseitige Methode zur systematischen Weiterentwicklung von CAR-T-Zellen und anderen Zelltherapien.

• Sie ermöglicht das Testen von kombinatorischen Genveränderungen und die präzise Editierung einzelner DNA-Positionen (z. B. mit CRISPR).
• Die Methode liefert nicht nur vielversprechende Kandidaten für künftige klinische Tests gegen Blutkrebs, sondern stellt auch eine neue Methode zur Programmierung von Zellen dar.
• Ihr Potenzial reicht über Blutkrebs hinaus und umfasst Anwendungen bei soliden Tumoren, Autoimmunerkrankungen und in der regenerativen Medizin – zur Entwicklung maßgeschneiderter, lebender Medikamente.

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